“睡眠好像變好了”/“人變得特別有精神”，是很多人服用NMN後的直觀感受。
其實這是因為NAD+能通過SIRT1去調節人體的生物鐘，對晝夜節律顛倒或年
齡增長引起的睡眠障礙都有明顯的改善作用。其實，睡眠只是人體生物鐘的
其中一個方面，我們整個生命的節奏都會受到生物鐘的調節。
睡眠問題其實很複雜
據世界衛生組織調查，世界上大約有27%的人存在睡眠問題，其中我國有
各類睡眠障礙者就占了這裏面的38%。但是如果要去深究這背後的原因就
會發現，睡眠問題其實非常複雜，不是隻言片語就能闡述清楚的。對於睡
眠干預機制而言，目前比較流行的褪黑素，其實是通過激素上來進行調節。
但很多人都不清楚這個原理，所以會導致濫用的現象發生。更致命的是，
濫用褪黑素還可能會抑制生育能力，所以只能是推薦由於褪黑素分泌不足
引起失眠的老年人服用。
但是，NMN就不同了，NMN對睡眠的調節是從生物鐘的角度進行調節的，
不會有其他的副作用。
神奇的生物鐘
天黑了會犯困，睡覺不拉窗簾早晨會自然醒，起床後最想做的事是上廁所，
中午 11—12 點保准肚子餓……這些我們習以為常的生活習慣，其實都是一
種叫做生物鐘的龐大系統在操縱。生物鐘是身體內的“鐘”，存在於低等到
高等動物的每個細胞裏，它在上游受光照和食物影響，在下遊可控制體內
若干生化反應以及我們的行為。生物鐘的意義在於：讓身體代謝與外界光
照、地球自轉、地球公轉相協調，從而達到人與環境和諧統一的生活境界。
但是，生物鐘背後的生理原理卻非常複雜，有三位科學家因對生物鐘進行
深入性的學術研究獲得了2017年的諾貝爾生理或醫學獎：分別是美國遺傳
學家傑弗裏·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），
以及邁克爾·楊（ Michael W. Young）。生物鐘系統由主時鐘（又叫主時鐘）
和周圍時鐘構成，主時鐘存在於腦中，周圍時鐘存在於外周各個內臟（心肝脾肺腎）裏。
主時鐘位於大腦的下丘腦視交叉上核（SCN）結構，其“指針”可在接受外界信號時
被撥動或重置，讓身體重新計時。人體中SCN只有米粒大小，我們很難想像就是這
樣米粒大小的東西居然控制著我們的生物鐘。如果人體的SCN遭到破壞，人體的晝夜節律就會徹底失調。
周圍時鐘主要聽主時鐘指揮，也有研究發現，一些外界因素可以獨立地影響周圍時
鐘。開頭我們說到生物鐘存在於每一個細胞裏，想像一下，肝臟中每個細胞的生物
鐘，都得像軍隊一樣協調步伐，一起調控整個肝臟的反應。
圖-周圍時鐘，以肝臟為例
下圖給大家展示三種回路，這三種回路共同負責晝夜節律的調節作用：
正回路：啟動並表達生物鐘基因。具體過程為CLOCK和BMAL1形成二聚體(CLOCK:BMAL1) 並轉錄時鐘基因。
負回路：阻斷並抑制生物鐘基因。具體過程為PER、CRY蛋白堆積至一定量時抑制CLOCK:BMAL1的轉錄活性，並抑制自身的轉錄。
互聯回路：起活化或抑制BMAL1基因的作用。
這三種回路通過正回饋和負回饋這兩種主要過程調節生物鐘基因表達的蛋白質，
簡單來說就是多退少補，讓生物鐘得以周而復始地震蕩。因此，即使我們長期在
沒有光線的地方生活，我們的生物鐘也會按照這個規律震盪，可見其自我調控能力其實是很強大的。
生物鐘的崩潰
生物鐘雖然自我調控能力很強大，但是我們還是能感受到生物鐘脆弱的一面：
長期不正常的作息規律、飲食、光線、年齡等因素都會干擾生物鐘的平衡。
這種失衡也不是隨時隨地都能感受到的，比如雖然科研成果告訴我們，開著
燈睡覺會擾亂生物鐘，導致容易變胖、小孩近視長不高等等，但短時間內伴
著人造光源入睡頂多會讓有些人的睡眠品質略有下降，長胖近視等變化是看不見摸不著的。
所以，如果你長期有睡眠障礙、睡眠品質差等問題，晝夜節律失調已經很嚴重了。
NMN改善睡眠的機制
好在生物鐘紊亂可以一定程度被 NAD+前體改善。
NAD+合成的關鍵酶，NAMPT活性受生物鐘核心部件BMAL1:CLOCK調控，
而以NAD+作為底物的sirtuins對BMAL1：CLOCK 具有調節、修飾作用，
由此，NAD+濃度→Sirtuins→生物鐘→NAD+合成形成了一回饋調節環路，
結果便是，NAD+的濃度、sirtuins的活性均隨著生物鐘進行晝夜振盪；
反過來，干預這二者濃度，也將對生物鐘核心部件BMAL1:CLOCK產生影響。
圖-NAD+、SIRT1、NAMPT與生物鐘互相調節
2014 年的一項研究發現，sirtuins蛋白家族中的SIRT1是中樞生物鐘衰老（即主時鐘衰老）的主要參與者。
老年小鼠 SCN 中NAD+水準不足，進而SIRT1活性下降，BMAL1和負責生物鐘“計時”的PER2蛋白水準也下降，
導致老年小鼠有更長的固有週期（intrinsicperiod），由於生物鐘可指導外周臟器的能量代謝，因此這種固
有週期變長容易導致代謝綜合征，以及代謝綜合征向糖尿病轉變。除此之外，老年鼠的睡眠、運動、進食
行為也變得紊亂，身體對於外界光照“天亮了”的信號反應遲鈍。
如果將年輕小鼠大腦中的SIRT1減少，它們也會表現出類似於老齡鼠一般的生物鐘紊亂特性；反過來，在大
腦中過表達SIRT1則能啟動生物鐘，維持小鼠晝夜節律穩態，這些研究均說明SIRT1對於維持生物鐘年輕態至關重要。
圖-中樞 SIRT1 參與生物鐘衰老
NMN對老年人睡眠的調節
很多老人按時就餐，按時就寢，卻依然夜不能寐，白天精力不濟，這並不是生活習慣不對，
而是大腦主時鐘老化的緣故。其實這也是晝夜節律有問題的一種表現，原因和NAD+的缺失
離不開關係：隨著年齡增長，振盪器和主時鐘的NAD+水準下降，SIRT1水準下降，時鐘基因
表達下降，導致固有週期變長，適應性變差。保持生物鐘正常工作在維持健康方面有重要
作用，通過補充 NAD+前體，增加SIRT1 活性，理論上可增強機體的晝夜節律性，改善睡眠，提振精力。
生物鐘意味著更多
生物鐘會影響整個生命的節奏，睡眠只是生物鐘的一個環節，NMN也會調節整個生命節奏。